Născută la 12 noiembrie 1648 la San Miguel Nepantla, în Mexic sau Noua Spanie, Juana Inés de la Cruz era fiica nelegitimă a căpitanului spaniol Pedro Manuel de Asbaje şi al creolei Isabela Ramirez. La botez a fost înregistrată ca fiind „fiica bisericii“, pentru că era un copil provenit dintr-un cuplu necăsătorit.
Crescută de bunicul matern, Pedro Ramirez, Juana a învăţat să citească la vârsta de trei ani, iar de la şase ani micuţa îşi petrecea timpul în biblioteca bunicului. La moartea acestuia, când abia împlinise zece ani, Juana a fost trimisă să locuiască în capitala Ciudad de Mexico, împreună cu mătuşa, care, impresionată de dorinţa micuţei de a studia, i-a angajat un profesor de limba latină, pentru a putea citi lucrări filosofice şi teologice scrise în latină.
Mexicul sfârşitului de secol XVII era o colonie spaniolă, guvernată civil de viceregi – nobili spanioli trimişi să conducă noua provincie – şi religios de un arhiepiscop catolic, cu misiunea să impună autohtonilor catolicismul cu orice preţ. Populaţia oraşelor şi mai ales a capitalei era un amestec de spanioli, creoli, negri, mulatri, indigeni, metişi, fiecare cu propriile obiceiuri care se supuneau cu greu legilor aplicate de către o administraţie spaniolă doritoare de profit.
